如今，全球細胞藥的熱點都在iPSC技術上，與世界優秀企業同臺競技，呈諾醫學充滿自信。

攝影/寧穎

價值百萬，打一針就能消除癌細胞？細胞藥物的出現，在打破傳統疾病治療方式、締造傳奇的治愈神話的同時，也在一而再再而三地告訴人們一個殘酷現實——癌癥不一定要命，但一定要錢。

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經過10余年發展，我國細胞治療領域已經進入規范化發展階段，但“貴不可及”依然是整個行業必須解決的一大難題。

可喜的是，北京呈諾醫學科技有限公司（下文簡稱呈諾醫學）作為國內甚至國際前沿的創新型下游干細胞治療藥物研發和生產企業，已于2022年成功取得國內首個iPSC來源的細胞治療藥物ALF201的臨床默示許可，目前正在北京天壇醫院開展I期臨床。

“我們公司致力于通過再生醫學技術，治愈疾病、挽救生命、延長壽命，做百姓用得起的細胞藥。”在接受《小康》雜志、中國小康網記者采訪時，呈諾醫學執行合伙人、質量總監張會遠博士透露，基于過往較成熟的發育生物學以及人體細胞的研究認識，不同于化學藥，細胞藥物的功能機制、發育路徑、代謝路徑等都比較明確，脫靶率低，副作用更少，臨床要求也相應有所調整，一般采取一二期連用?！绊樌脑挘痪玫膶?，呈諾醫學的細胞藥就可以正式上市。”

呈諾醫學執行合伙人、質量總監張會遠博士

科學預判，超前布局

呈諾醫學成立于2017年，從時間上看，還非常年輕，能有如此成績，不得不提它的創始人、首席科學家顧雨春教授。

顧雨春20年前就職于英國劍橋大學解剖生理系皇家科學院，在Prof Roger Hardie的實驗室任研究員。其間，他曾與英國知名藥企GSK的臨床研究中心進行項目合作，從而對藥企運作有了一定了解。

2006年，顧雨春從研究員一躍成為英國伯明翰大學醫學院助教授/教授（終身職位），本以為自己會一直在大學任教并從事科研工作，然而一個突發事件改變了他的人生軌跡——2007年，顧雨春母親被確診為黑色素瘤。

黑色素瘤是來源于黑色素細胞的一種高度惡性腫瘤，是惡性腫瘤中惡性程度最高的瘤種之一，曾被稱為“癌中之王”。為了更好地治療母親的疾病，顧雨春查閱了大量文獻，也就是在那個時候他開始關注細胞治療和iPSC誘導多能干細胞技術。

2011年，在中國科學院院士、北京大學未來技術學院程和平教授的力邀下，顧雨春毅然辭去伯明翰大學的教職，在北京大學分子醫學研究所建立了自己的分子藥理實驗室，開展分子醫學研究。

正是這次回國，讓他深刻感受到了我國細胞醫學領域在商業化方面的欠缺和患者對于平價細胞藥的渴望。于是，他一邊帶學生、做研究，一邊著手創業計劃。

“那個時候，整個行業還處于比較初期的階段，無論是國外還是國內，大家都在做基礎研究。至于這個細胞藥物最終能不能成藥，其實都不太確定?！钡?，科研實驗能不能成功，有時候就差一點點。而這一點點就取決于一個科學家的眼光、對技術發展趨勢的預判和對實驗手段的創新。在顧雨春的帶領和堅持下，其科研團隊深耕干細胞關鍵技術研究，取得了多項原創性研究成果。

隨著時間的推移，一批批博士生從顧雨春的實驗室畢業，而呈諾醫學最初的研發團隊也在這些學生中萌芽。于是，2017年，顧雨春帶領自己的團隊，聯合中英兩國科學家正式創辦了呈諾醫學。

“我們公司的核心科研團隊主要由來自中、英兩國頂級大學和研究機構的權威科學家組成，研發團隊中僅博士就有將近40人。并且還在北京、西安、英國劍橋、英國伯明翰等地設立了研發實驗室。在研發方面的投入占到了整個公司投入的60%~70%?！睋垥h介紹，呈諾醫學的研發團隊雖然多為85后、90后的年輕人，但從攻讀博士到進入公司團隊，都已歷練成行業里的老兵。

在科研上的厚積薄發，造就了呈諾醫學強大的核心競爭力。據悉，如今，在干細胞領域，呈諾醫學已經掌握了目前世界上先進的iPSC誘導多能干細胞重編程技術和功能細胞分化制備方法，并經過嚴格的驗證和無數次的重復實驗，最終形成了包括iPS重編程、誘導和分化在內的多種干細胞、免疫細胞規?；a流程。

厚植技術研發，打造過硬產品

目前，在眾多細胞療法中，進展最快、發展最為成熟的是CAR-T技術。2017年，FDA批準了CAR-T上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤。CAR-T在血液腫瘤領域的成功，引發了眾多學者的興趣。

顧雨春及其團隊亦是如此。

CAR-T治療又稱嵌合抗原受體T細胞治療，是通過患者免疫細胞在體外經過基因修飾，增加靶向腫瘤抗原的結構，再回輸體內，實現對腫瘤的識別和殺傷。

但是，CAR-T也有著明顯的短板，一是它主要在抗血液惡性腫瘤中表現優異，對惡性實體瘤仍然效果欠佳。二是它必須從患者身上抽血，再從血液中提取患者的T細胞，相當于為每個患者“量身定制”，而這就意味著它的研發、制作成本會非常高，并且無法批量生產。

呈諾醫學所有的藥物均以病人為出發點進行開發，為了克服CAR-T技術的短板問題，開始尋找新的突破方向，即采用免疫細胞中的NK細胞替代T細胞，也就是CAR-NK技術。

張會遠解釋稱，與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有幾大優勢：一是與CAR-T制備需要使用自體T細胞不同，CAR-NK細胞制造不依賴自體NK細胞，它可以使用健康供者外周血或臍帶血來源的原代NK，通過規模生產制造“現成”即用型CAR-NK細胞，并隨時輸注給患者。二是CAR-T細胞活化可能引發炎癥細胞因子的大量釋放，從而導致CRS和神經毒性，而CAR-NK細胞不會增加此類炎性細胞因子，在已有的試驗上，也未出現CRS和神經毒性。此外，NK細胞除了CAR通路外，還具有多種靶向和消除癌細胞的機制，可通過CD16介導的細胞毒性作用殺死癌細胞，通過激活KIR通道來參與殺死腫瘤細胞。也就是說，它在實體瘤治療中具有明顯優勢。

不過，CAR-NK同樣不是一種完美的技術，張會遠直言，“它的問題也在于細胞來源。CAR-NK體外擴增有限，它雖然打破了必須從患者自身提取的限制，但它的來源主要是健康的獻血者，一個健康的獻血者一次最多可以捐血400毫升，最終可以制備大約7~8人份。從成本上考慮，雖然單價比CAR-T降低了很多，但估算下來一針也需要幾十萬元。并且，它的體內療效持續時間相比CAR-T要短。也就是說單針價格下降了，但用的數量可能要增加，成本依然高昂?！?/p>

如何進一步提高CAR-NK的制備規模以降低應用成本，呈諾醫學的選擇是iPSC。

“iPSC，也就是誘導多能干細胞，它的發展從根本上改變了我們對發育細胞命運決定的看法，并導致了再生醫學的一系列技術創新?！睆垥h表示，基于iPSC誘導多能干細胞平臺，通過少量經過基因改造已攜帶CAR基因的iPSC細胞，繼而模擬NK先天發育路徑在體外實現規?；腘K分化和擴增，即可收獲大量的iPSC來源CAR-NK細胞產品，真正實現制藥的本源——無批次間差異的工業化、規?；a，批量運至醫院，解凍即用的注射液。

目前來看，iPSC來源CAR-NK細胞藥物的可及性相對較高。張會遠解釋稱，其原因主要有四：一是規模化量產，極大降低了細胞藥物的成本，藥價患者可及；二是批量預制備，提前運至醫院，無需制備等待期，保障患者及時用藥；三是使用劑量明確，按作用劑量給藥，不受個性化產品制備數量影響；四是實體腫瘤的克星，基于iPSC可實現更多的功能改造，讓NK細胞形成穿孔術深入腫瘤細胞內部進行殺傷，能夠治療更大范圍的腫瘤患者。

iPSC來源CAR-NK細胞藥物的開發潛力只是iPSC技術應用價值的一種代表性體現，但遠不局限于此?；跀的甑募夹g積累，呈諾醫學進行了三大應用領域的布局：一是在干細胞治療領域，呈諾醫學利用干細胞自身功能，通過補充細胞修復身體機能，并通過iPSC技術平臺實現低成本、規?；a；二是腫瘤免疫治療領域，呈諾醫學利用經基因修飾的iPSC來源的免疫細胞，提升靶向性，突破腫瘤微環境，擊穿腫瘤治療；三是體內重編程和基因治療領域，呈諾醫學通過體內重編程技術實現細胞逆生長，并將細胞作為遞送調控因子和基因藥物的安全載體。

大膽探路，走向臨床

對呈諾醫學而言，2022年4月26日是個值得紀念的日子。這一天，呈諾醫學開發的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細胞藥物產品ALF201注射液(受理號：CXSL2200090)獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)的臨床試驗默示許可。這也是國內首個獲批臨床試驗的iPSC來源細胞藥物。

2017年，全球細胞治療領域正處在一個“尋寶”的階段，即便是Fate Therapeutics的FT819也還處于臨床前研發階段。國內細胞新藥的研發也相對低迷，專注于iPSC領域的企業寥寥。在這樣的背景下，呈諾醫學第一款iPSC衍生細胞產品ALF201，即異體內皮祖細胞（EPC）注射液治療急性腦卒中的項目落在了張會遠肩上。

據參與該項目的石慧博士在接受采訪時回憶，“我們在拿到這個項目的時候，幾乎沒有能借鑒的信息和指導意見，也沒有業界的大會可以去學習。我記得在我們開展非臨床研究那會兒，用的都是最原始方式：從國家藥品監督局的官網上查找GLP中心的電話，然后用座機以BD的身份去聯系。但因為細胞治療藥物的前景還不明朗，很多時候我們收到的回復都是‘不做’?！?/p>

然而，這些問題還僅僅是非臨床的部分，接下來申報臨床更是充滿挑戰和艱辛。

“ALF201注射液獲取臨床試驗默示許可，在整個細胞藥物研發領域都是一個里程碑式的事件?！睆垥h介紹稱，從行業整體上來看，CAR-T療法因為持續受到關注，CAR-NK項目臨床申請有可借鑒的對象。而2020年呈諾醫學申報臨床的時候，iPSC項目在藥學質量研究的內容、分析方法和質量標準等方面根本沒有任何行業規范。

“我們最早提出臨床申請的時候，當時的監管機構因為對這項技術了解不充分，又無先例可循，態度比較保守。”怎么辦？只能是自己一步一步摸索。張會遠帶領團隊，從確定研究內容、開發分析方法，到制定質量標準，檢索了大量的文獻，并投入大量的精力做了大量的驗證，最終制定出了一套呈諾醫學自己的標準。

“這一點其實是最難的，因為在這個過程中，我們要與監管部門進行大量的溝通，不斷探討應該如何評估這項產品的安全性和有效性。”毫無疑問，第一個吃螃蟹的人，必然需要更多的付出。從首次提出臨床申請到項目獲批，張會遠粗算，呈諾醫學用了近兩年時間。

如今，全球細胞藥的熱點都在iPSC技術上，與世界優秀企業同臺競技，呈諾醫學充滿自信?；趇PS技術平臺，呈諾醫學布局了包含治療缺血性腦卒中、遠端肢體缺血的內皮祖細胞、治療1型糖尿病的胰島細胞、治療眼底黃斑病變的視網膜色素上皮細胞、治療實體腫瘤的基因修飾免疫細胞、治療神經系統疾病的神經干細胞、治療心臟疾病的心肌細胞、治療血液系統疾病的造血干細胞等多個研發產品線。

此外，據悉，呈諾醫學在遠端肢體缺血、1型糖尿病、眼底黃斑、腫瘤等領域研發的多款創新藥，也將相繼進入臨床申報階段。

來源：《小康》2023年7月下旬刊

作者：劉彥華

校對：風華

審核：龔紫陌

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