原標題：《自然》重磅：李明團隊發現一類全新抗癌T細胞！抗癌能力更強，有望突破免疫療法困境

▎藥明康德內容團隊編輯

4月20日，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心李明教授實驗室的周駿，張晛和合作者們在《自然》雜志上發表論文，揭示了一種免疫抗癌的全新機制，并且找到一種極具抗癌潛力的T細胞，有望推動免疫療法向全新方向發展。

人體在抵御癌癥侵襲時，癌癥免疫監測是一個非常關鍵的環節。這一過程中免疫系統能夠清除可能癌變的轉化細胞，并且主要依賴傳統CD8+ T細胞識別腫瘤新生抗原進而殺傷癌細胞。據李明教授介紹，腫瘤新生抗原泛指在腫瘤細胞內經體細胞突變后，方能被T細胞受體識別的抗原。與之相對的還有一類腫瘤原生抗原，未經突變便能被T細胞受體識別。

盡管免疫系統能夠密切監測癌細胞的異常舉動，但癌細胞也不會坐以待斃，它們會狡猾地上調具有免疫抑制功能的PD-L1，與傳統CD8+ T細胞中的PD-1受體結合，以此來抑制T細胞功能，甚至誘導T細胞耗竭。

圖片來源：123RF

現在許多靶向PD-1或PD-L1的藥物，可以在一定程度上恢復T細胞功能，但其療效仍然會受限于腫瘤新生抗原量，也不是所有癌癥類型都適用。因此，科學家也在努力尋找其他具有抗癌潛力的T細胞。

在最新的《自然》研究中，研究團隊發現了一種缺乏PD-1卻高度表達自然殺傷細胞受體的T細胞，基于這類T細胞的特征，研究將其稱作類先天性殺傷型T細胞（Killer Innate-like T cell， ILTCK）。之所以有這樣命名，是因為ILTCK與傳統CD8+ T細胞不同， 它的激活不依賴樹突細胞，并且特性更接近先天性淋巴細胞。

▲ILTCK與傳統T細胞有著不同的分化特征（圖片來源：參考資料[1]）

最值得關注的是，不同于傳統CD8+ T細胞，新發現的ILTCK不表達PD-1和其他免疫抑制受體，因此不會進入細胞耗竭狀態。這意味著，ILTCK能夠更輕松地躲過癌細胞的反擊。研究團隊也的確觀察到 ILTCK對腫瘤細胞展現出了更強大的細胞毒性。

這類新發現的ILTCK與傳統T細胞有著一個最大的區別，那就是大部分傳統T細胞傾向于識別腫瘤新生抗原，但ILTCK識別的是腫瘤原生抗原。這賦予了ILTCK一個極強大的能力： 可以在原生抗原遍布的腫瘤內部更好地發揮作用，并且由于不表達PD-1也不會經歷細胞耗竭，可謂是能夠持續性發展的抗癌T細胞類型。

通常情況下，在T細胞的分化過程中，能夠識別宿主原生抗原的T細胞通常都會被清除掉，以此避免產生自身免疫疾病。那ILTCK是如何做到一邊識別原生抗原，一邊又能避免自身免疫病的呢？

李明教授團隊向我們介紹道，其中可能有兩個原因。第一個是據他們的研究觀察，ILTCK的細胞毒性需要白細胞介素15（IL-15）來激活。但在健康組織中，IL-15的表達水平并不高，相反，癌細胞中卻大幅上調了IL-15。這讓ILTCK可以針對性地清除癌細胞而不是正常健康組織。

第二點是，ILTCK分化過程中，識別到自體原生抗原后會抑制T細胞受體的下游信號，這意味著沒有其他激活信號時，單憑原生抗原無法誘導ILTCK的細胞毒性。兩種保障措施下，我們的健康組織可以安然無恙，也就不會產生自身免疫疾病。

▲IL-15在ILTCK發揮細胞毒性過程中有重要作用（圖片來源：參考資料[1]）

研究團隊在實驗中也驗證了IL-15的關鍵作用，一旦在癌細胞中抑制IL-15的表達，那么腫瘤中的ILTCK數量及其功能都會大幅度減少，使腫瘤可以繼續快速生長。因此，研究也提示 監測IL-15表達量很可能是一種新的癌癥免疫監測機制，其對介導ILTCK的抗癌過程有重要作用。

李明教授團隊在2016年首次在小鼠乳癌模型內發現ILTCK并揭示其部分抗癌特性。經過近6年的研究，他們對ILTCK的起源及抗癌機制有了更全面的了解，ILTCK更可能是介于先天性淋巴細胞和傳統T細胞之間的一類免疫細胞。此外，這項研究進一步發現人類癌癥組織中也存在著類似ILTCK的免疫細胞。

李明教授指出，ILTCK的發現不僅為腫瘤免疫療法開辟了新思路，也為T細胞系的演化提供了新視角。研究團隊對這一新發現能帶來的潛在應用非常期待，過往的腫瘤免疫認知和相關療法大部分是建立在以傳統T細胞為中心的框架之上。

如今，ILTCK的出現意味著我們有希望能從這一框架中跳脫出來，它的獨特表現和優于傳統T細胞的特性有望為久攻不克的實體腫瘤提供新的解決方案，進一步優化現有的免疫療法。

參考資料：

[1] Chun Chou, Xian Zhang, et al. Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity. Nature(2022). DOI:10.1038/s41586-022-04632-1

[2] Dadi S et al., Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells. Cell. 2016 Jan 28;164(3):365-77. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.002

關鍵詞： 新生抗原 細胞毒性 細胞受體