4月 Nature雜志不得不看的重磅級亮點研究！-世界看點

時間匆匆易逝，轉眼間4月份即將結束，在即將過去的4月里，Nature雜志又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對相關文章進行了整理，與大家一起學習！

【1】Nature：從結構上揭示線粒體呼吸鏈超級復合物的組裝機制

(資料圖片僅供參考)

doi：10.1038/s41586-023-05817-y

真核生物通過線粒體中的細胞呼吸產生生存所需的能量，這一過程被稱為氧化磷酸化。在這個過程中，營養物質和氧氣被轉化為一種化學形式的能量：三磷酸腺苷（ATP）。這是由線粒體內的電子傳遞鏈建立的質子梯度實現的。這種質子梯度由線粒體內膜上的四種呼吸鏈復合物驅動。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Structural basis of mitochondrial membrane bending by the I–II–III2–IV2 supercomplex”的研究報告中，來自斯德哥爾摩大學的科學家們通過研究將斷層掃描和分子模擬結合起來，揭示了這些呼吸鏈復合物的組裝以及它們如何塑造線粒體膜，該研究發現，在一種存在于池塘和湖泊中的自由生活的單細胞真核生物---嗜熱四膜蟲（Tetrahymena thermophila）---中，所有四種呼吸鏈復合物都是結合在一起的。

由四種呼吸鏈復合物組成的超級復合物

圖片來源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05817-y

它們形成了一種巨大的5.8兆道爾頓的超級復合物，由150個蛋白組成，至少有300個跨膜螺旋和311個脂質。由于亞基的獲取和擴展，呼吸鏈復合物I與傾斜了37度的呼吸鏈復合物III的二聚體結合。呼吸鏈復合物I還與呼吸鏈復合物IV的二聚體結合，產生一個作為呼吸鏈復合物II的結合位點的間隙。該研究表明這種組裝對線粒體膜的形成至關重要。最耐人尋味的發現之一是，呼吸鏈復合物IV的一個名為COX3的亞基被一分為二。這種分裂發生在基因水平上，然后每個片段都被擴展，形成了不同呼吸鏈復合物之間的一些界面。不同呼吸鏈復合物之間接觸功能的增強代表了一種進化機制，顯示了中性的分子復雜性如何能夠變得有益。

【2】Nature：我國科學家揭示人類PR-DUB在核小體背景下特異性清除H2AK119ub1的機制

doi：10.1038/s41586-023-05841-y

近日，一篇發表在國際雜志Nature上標題為“Basis of the H2AK119 specificity of the Polycomb repressive deubiquitinase”的研究報告中，來自中國科學院等機構的研究人員首次報告了結合在含有單泛素化H2AK119（H2AK119ub1）的染色小體（chromatosome）顆粒上的人類多梳抑制性去泛素酶（Polycomb repressive deubiquitinase， PR-DUB）復合物的高分辨率低溫電鏡結構，揭示了PR-DUB在核小體或染色體背景下特異性清除H2AK119ub1的機制。

人類PR-DUB復合物由泛素C末端水解酶BAP1和三種ASXL蛋白（ASXL1、ASXL2和ASXL 3）之一組成。BAP1也是一種腫瘤抑制因子，在許多癌癥中經常發生突變，ASXL蛋白突變與白血病的類型有關。盡管果蠅PR-DUB復合物的晶體結構以前已經被報道過，但是這種解析出的PR-DUB復合物結構缺乏泛素化核小體底物。這一不足嚴重限制了人們對PR-DUB在核小體背景下特異性去除H2AK119ub1的分子機制的理解。

研究者表示，我們確定了PR-DUB與染色小體結合在一起時的低溫電鏡結構，發現位于帶正電荷的BAP1 C末端延伸部分（C-terminal extension， CTE）上的氨基酸殘基699-706形成了一個手指狀結構。它與組蛋白H3-H4和核小體二分位點（nucleosome dyad）附近的DNA相互作用。這些作者在BAP1的催化結構域中找到了一個高度保守的序列基序：RRSRR，它橫跨核小體酸性口袋（acidic patch）附近的殘基56-60。這種雙齒結合模式穩定了BAP1和核小體之間的相互作用。

【3】Nature：科學家通過改造發光桿菌的eCIS系統，開發出將蛋白安全高效遞送到人類細胞和活體動物中的新方法

doi：10.1038/s41586-023-05870-7

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system”的研究報告中，來自美國麻省理工學院等機構的科學家們通過研究利用一種天然的細菌系統開發了一種新的在人類細胞和動物中發揮作用的蛋白遞送方法。這種方法經編程后可將多種蛋白---包括用于基因編輯的蛋白---遞送到不同的細胞類型中，該系統有可能成為一種安全和高效的基因療法和癌癥療法遞送方式。

在布羅德研究所核心研究所成員和麻省理工學院麥戈文腦研究所研究員Feng Zhang的領導下，該團隊利用了一種由細菌產生的微小注射器狀注射結構，該結構自然地與昆蟲細胞結合并將蛋白有效載荷注入其中。他們使用人工智能工具AlphaFold來設計這些注射器結構，向人類細胞和活體小鼠的細胞遞送一系列有用的蛋白。研究者表示，這是一個非常漂亮的例子，說明蛋白工程可以改變一種自然系統的生物活性。我認為它證實了蛋白工程是生物工程和開發新治療系統的一種有用工具。

研究者Zhang補充說，“治療分子的遞送是醫學的一個主要瓶頸，我們將需要一個深層次的選擇平臺，以使這些強大的新療法進入體內的正確細胞中。通過學習自然界如何運輸蛋白，我們能夠開發一種新的平臺，幫助解決這一差距?！惫采毦么蠹s100納米長的類似注射器的分子機器將蛋白注入宿主細胞，以幫助調整它們周圍的生物環境，并提高它們的生存能力。這些分子機器被稱為細胞外收縮注射系統（extracellular contractile injection system， eCIS），由一個會收縮的鞘內的剛性管組成，驅動該剛性管末端的一個尖頭穿過細胞膜。這迫使該剛性管內的蛋白貨物進入宿主細胞。

【4】Nature：靶向作用特殊的代謝通路或能“餓死”胰腺癌

doi：10.1038/s41586-023-05891-2

在過去20年里，大部分關于新型癌癥療法的研究都主要集中在遺傳性靶點上，這些靶點能通過改變細胞信號或關閉腫瘤抑制子的表達來促使癌癥生長和擴散，目前越來越多的研究證據表明，癌細胞代謝的獨特特征能提供新的機會來幫助開發以一種直接的方式影響腫瘤的新型療法，同時還使得健康細胞相對不受影響。

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer”的研究報告中，來自波士頓兒童醫院等機構的科學家們通過研究發現，胰腺導管腺癌（PDA，一種極具侵襲性的癌癥形式）或能利用一種獨特的代謝通路，而正常生長的成體細胞很少利用這種通路來獲取并產生營養物質；這種代謝通路需要稱之為鳥氨酸轉氨酶(OAT，ornithine aminotransferase)的酶類來發揮功能，從而就為開發特異性靶向作用PDA且副作用較少的新型療法提供了新的機會。

靶向作用特殊的代謝通路或能“餓死”胰腺癌

圖片來源：Nature(2023). DOI:10.1038/s41586-023-05891-2

為了支持癌細胞生長，胰腺腫瘤就必須制造大量名為多胺(polyamines)的化合物，大多數細胞都依賴于精氨酸來制造其所需要的的多胺，然而，胰腺腫瘤的微環境通常缺乏精氨酸。這項研究中，研究人員發現，在缺乏精氨酸的微環境中，胰腺腫瘤會轉向OAT通路，該通路能利用多胺而不是精氨酸，這在嬰兒期和禁食期間的成年人腸道中主要出于活躍狀態。研究者Kalaany教授說道，癌癥能通過利用OAT來制造多胺的方式克服極具挑戰性的精氨酸缺乏的微環境，如果我們能靶向作用OAT，那么就能有效抑制腫瘤的生長。

【5】Nature：細胞圖譜和“迷你胎盤”為人類懷孕提供了新的見解

doi：10.1038/s41586-023-05869-0

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Spatial multiomics map of trophoblast development in early pregnancy”的研究報告中，來自英國劍橋大學等研究機構的研究人員構建胎盤如何發育并與子宮溝通的深入圖景。

這項新的研究是旨在繪制人體每種細胞類型的“人類細胞圖譜（Human Cell Atlas）”計劃的一部分。它為人類胎盤的實驗模型的開發提供了信息和幫助。論文共同第一作者、劍橋大學的Anna Arutyunyan說，“我們首次能夠描繪出胎盤如何發育的全貌，并詳細描述參與每個關鍵步驟的細胞。這種新水平的新見解可以幫助我們改進實驗室模型，以繼續研究妊娠障礙，這些妊娠障礙在全世界范圍內造成疾病和死亡?！?/p>

胎盤是胎兒建立的一種臨時器官，它促進了胎兒的營養、氧氣和氣體交換等重要功能，并保護胎兒免受感染。胎盤的形成和嵌入子宮，被稱為胎盤形成（placentation），對成功懷孕至關重要。在分子水平上了解正常和紊亂的胎盤可以幫助回答一些不為人知的疾病，包括流產、死胎和先兆子癇。在英國，輕度先兆子癇影響到多達6%的妊娠。嚴重的病例比較少見，大約有1%到2%的孕婦會發病。盡管妊娠障礙在全世界范圍內造成疾病和死亡，但對妊娠的許多過程并不完全了解。這部分是由于胎盤的過程很難在人類身上進行研究，雖然動物研究是有用的，但由于生理上的差異，它們有局限性。

【6】Nature：新研究發現STING信號通路在癌癥轉移起著關鍵作用

doi：10.1038/s41586-023-05880-5

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma”的研究報告中，來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員發現STING細胞信號通路在阻止休眠的癌細胞從原發性腫瘤中逃離幾個月甚至幾年后發展為侵襲性腫瘤方面發揮了關鍵作用。這一發現表明激活STING的藥物可能有助于防止癌癥擴散到身體的新部位，即一種稱為癌癥轉移的過程。

潛伏轉移細胞自主免疫調節因子的體內CRISPR篩選

圖片來源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05880-5。

在肺癌的小鼠模型中，刺激STING信號通路的治療有助于消除殘留的癌細胞，并防止它們發展為侵襲性轉移瘤。這些細胞被稱為微轉移（micrometastases），它們可以單獨或以小集群的形式出現，由于太小而無法用標準的成像測試來檢測。大多數癌癥死亡是由癌癥轉移引起的。我們能夠做的任何事情以防止這些癌細胞再次蘇醒，或幫助免疫系統消除它們，可能對許多人有很大好處。這項研究確定了STING信號通路在抑制侵襲性轉移發展中起著一種先前未知的作用。

即使原發性腫瘤被成功治療，脫離原發性腫瘤的癌細胞往往以休眠狀態在體內停留，使它們能夠躲避免疫系統的檢測長達數年。然后，在休眠的癌細胞發展出幫助它們生存的新特性后，它們可以蘇醒并再次開始失控的生長。研究者表示，這些作者沒有把重點放在已經出現大規模侵襲性轉移的晚期疾病上，而是把重點放在了早期階段---在癌癥發展之后，但在它能夠成功地在身體的新部位站穩腳跟之前。

【7】Nature：揭示靶向TCL1A有望阻止血癌產生

doi：10.1038/s41586-023-05806-1

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis”的研究報告中，來自美國范德堡大學和斯坦福大學等研究機構的研究人員確定了一種測量造血干細胞癌前克隆生長速度的新方法，這有朝一日可能幫助醫生降低患者的血癌風險。這種稱為PACER的技術確定了一個基因，該基因一旦被激活就會驅動克隆擴增（clonal expansion）。他們的發現表面靶向這個稱為TCL1A的基因的藥物可能能夠抑制克隆生長和相關癌癥。

研究者表示Alexander Bick博士表示，我們認為TCL1A是預防血癌的一種新的重要藥物靶標。超過10%的老年人在造血干細胞中發生體細胞（非遺傳性）突變，這些突變可能引發異常細胞的爆炸性克隆擴張，從而增加血癌和心血管疾病的風險。自2020年來到范德堡大學醫學中心以來，Bick已經發表了30多篇科學論文，揭示了克隆生長（造血）的奧秘。

隨著年齡的增長，體內細胞在分裂時會獲得突變。這些突變中的大多數是無害的“乘客”突變。但有時，發生的突變會推動克隆擴增并最終導致癌癥。在這項新的研究之前，科學家們通過比較相隔幾十年的血液樣本來測量克隆生長速率。在這項新的研究中，Bick和他的同事們想出了一種方法，通過計算乘客突變的數量，確定單個時間點的克隆生長速率。

【8】Nature：揭示空氣污染物促進肺癌產生的新機制

doi：10.1038/s41586-023-05874-3

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants”的研究報告中，來自國外的研究人員通過研究發現，大多數因暴露于空氣污染而導致的肺癌不是由于它誘發的突變，而是由于炎癥刺激更有可能發展成癌癥的細胞的結果。

在這篇論文中，這些作者描述了他們對空氣污染導致肺癌的途徑的廣泛研究。之前的研究已表明，暴露于某些類型的空氣污染與肺癌之間存在著密切的聯系。但是由于空氣污染中的顆粒物種類繁多，醫學家們還不能明確地描述呼吸空氣污染如何導致肺癌的發生。在這項新的研究中，這些作者為自己設定了尋找這一答案的任務。

這些作者分析了居住在加拿大、中國臺灣、韓國和英國的患者的數據庫中的醫療記錄，特別關注那些患肺癌的患者，他們也發生EFGR基因突變---以前已知這種突變與患肺癌的可能性增加有關。他們發現，這類患者的肺癌更有可能發生在那些接觸到直徑為2.5微米或更小的顆粒物的人身上，因為這種尺寸的顆粒物能夠深入肺部。

【9】Nature：新研究揭示EBV病毒誘導人體染色體斷裂進而導致癌癥產生機制

doi：10.1038/s41586-023-05923-x

愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus， EBV）很容易通過體液（主要是唾液）傳播，如接吻、共用飲料或使用同一食具。因此，EBV也是最普遍的病毒之一，這并不令人驚訝： 世界上90%以上的人口都被感染過，通常是在兒童時期。EBV導致傳染性單核細胞增多癥和類似疾病，不過通常沒有癥狀。大多數感染是溫和的，并會消失，但是這種病毒在體內持續存在，變得潛伏或不活躍，有時會重新激活。長期的潛伏感染與一些慢性炎癥和多種癌癥有關。

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats”的研究報告中，來自美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員通過研究首次描述了病毒EBV如何利用基因組的弱點來導致癌癥，同時降低身體抑制它的能力。

EBNA1定位富集于內源性人類基因組中的單個基因組位點

圖片來源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05923-x

研究者Don Cleveland博士表示，這些發現顯示了“病毒EBV如何能夠誘導人類11號染色體斷裂啟動一連串的基因組不穩定，從而有可能激活一個導致白血病的致癌基因并使一個主要的腫瘤抑制因子失活。這是首次證實‘脆弱DNA’位點的斷裂可以被選擇性地誘導。”在每個人的基因組或全套基因中都有脆弱的位點，即在復制時更容易產生突變、斷裂或缺失的特定染色體區域。有些是罕見的，有些是常見的；所有這些都與失調和疾病有關，有時一些疾病是可遺傳的，有時不是，如許多癌癥。

在這項新的研究中，Cleveland及其同事們重點關注EBNA1，這是一種持續存在于感染EBV的細胞中的病毒蛋白。以前已知EBNA1在EBV基因組復制起點與特定的基因組序列結合。這些作者發現EBNA1還與人類11號染色體上一個脆弱位點的EBV樣序列簇結合，在這個位點上點，蛋白EBNA1的豐度增加會觸發染色體斷裂。

【10】Nature：新研究表明人工智能在評估超聲心動圖方面優于人類

doi：10.1038/s41586-023-05947-3

心臟超聲檢查是全面心臟健康的主要測試。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Blinded， randomized trial of sonographer versus AI cardiac function assessment”的研究報告中，來自美國西達賽奈醫學中心等機構的科學家們進行了一項迄今為止進行的最嚴格的臨床試驗中，結果發現，人工智能在評估心臟超聲方面優于人類。

雖然以前的研究已說明了人工智能模型在讀取醫療掃描數據方面的潛在力量，但是在這項新的研究中，這些作者表示這是第一項針對心臟健康的盲目、隨機的臨床試驗。論文共同通訊作者、西達賽奈醫學中心心臟病專家David Ouyang說，“圍繞人工智能有很多興奮點”，但嚴格的評估仍然至關重要。Ouyang補充說，這項成功的臨床試驗“確實加強了這樣一個論點，即我們現在已經為黃金時段做好了準備”。

心臟超聲檢查，也被稱為超聲心動圖（echocardiogram），是由超聲技師對患者進行的，他們通常在將掃描結果交給心臟病專家之前對其進行初步評估。心臟超聲檢查是衡量心臟功能如何的主要方法。它被用來判斷患者是否有心臟病發作，或者患者是否能夠接受諸如植入除顫器之類的治療。

這項新的研究讓人工智能模型與超聲技師對決，看誰能給出最準確的初步評估。雙方都對所謂的左心室射血分數（left ventricular ejection fraction）進行了超聲評估，而左心室射血分數衡量的是心臟在心跳期間向身體泵血的能力。在這項研究中，近3500張超聲心動圖在超聲技師和人工智能模型之間被隨機分配。隨后，雙方的評估結果由心臟病專家評估，這些專家不知道哪些評估結果來自超聲技師，哪些來自人工智能模型。（生物谷Bioon.com）

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